肠道菌群与大脑相互作用的研究进展

来源:未知日期:2019-12-16 09:37 浏览:
中国微生态学杂志2017年9月第29卷第9期 Chin J Microecol,Sep 2017,Vol.29No.9
肠道菌群与大脑相互作用的研究进展
向敏1,卿小丹2,刘磊2,曾东2,倪学勤2
1.雅安市第四人民医院检验科,四川雅安 625014;
2.四川农业大学动物医学院动物微生态研究中心,四川成都 611130
摘要:定植于宿主肠道中的微生物参与了宿主多种生理功能以及相关疾病的发生。一个新的医学研究热点在近年内逐渐被关注,肠道菌群可通过主要由神经—内分泌介导的肠—脑轴(gut-brain axis,GBA)与大脑进行双向式交流。GBA不仅实现了肠道菌群对大脑发育和功能的影响,也促使大脑对肠道菌群结构和多样性的改变成为可能。本文旨在对肠道菌群与大脑相互作用的研究进展作一综述,以期为肠道和大脑功能领域的研究以及重要相关疾病的治疗策略提供理论依据。
关键词:肠道菌群;肠-脑轴;功能性胃肠疾病
中图分类号:R378  文献标志码:A  文章编号:1005-376X (2017)09-1097-06
DOI编码:10.13381/j.cnki.cjm.201709026
Progress of research on the interaction between
gut microbiota and brain
XIANG Min*,QING Xiaodan,LIU Lei,ZENG Dong,NI Xueqin
*Psychiatric Department,the Fourth People′s Hospital of Ya′an,Ya′an,Sichuan625014,China
Corresponding author:NI Xueqin,E-mail:xueqinni@foxmail.com
Abstract:Gut microbiota inhabiting in the host plays an important role in a variety of physiological functions
and related diseases.In recent years,the gut-brain axis(GBA)has been found to be a nerve-endocrine mediated
 bidirectional communication system between gut microbiota and brain,which as a novel medical research
 highlight has received widespread attention from researchers.GBA not only affects the development
and function of brain via gut microbiota,but also makes it possible for brain to change the structure and diversity
 of gut microbiota.This article reviews the interaction between gut microbiota and brain via GBA,
with the intention of providing a reference for further researches on the functions of intestinal tract and
brain,as well as the therapeutic strategies of related diseases.
Key words:Gut microbiota;Gut-brain axis;Functional gastrointestinal disorder

大脑作为各项生理机能的总指挥中心,不仅控制着动物的学习记忆、认知判断、理解推理等能力,还能够调节胃肠道的消化、吸收等基础的神经活动,是动物维持一切正常生命活动的重要保障。而被视为“第二大脑”的肠道微生物同样也是动物维持正常生命活动中不可或缺的一部分,并且长期与宿主保持稳定的共生关系[1]。由于在人体中肠道微生物所编码的基因数量为人体细胞总基因的150倍[2-3],故也称为“第二基因组”[4]。迄今为止的科学研究均已证实,肠道菌群包括其基因的表达产物在调节宿主肠道蠕动和免疫系统应答及发育、维持宿主肠道内环境的微生态
平衡、影响营养物质的吸收和消化等多种重要的生理功能方面均扮演着重要的角色[5-7]。随着对肠道菌群在各项生物医学领域研究的不断深入,越来越多的研究发现肠道菌群不仅可以作
用于其就近位置的靶器官———胃肠道,还能与远端的大脑活动产生相互作用,而实现这一相互影响的主要途径正是肠—脑轴(gut-brain axis,GBA)[8]。
GBA是胃肠道与大脑之间的一个涉及到免疫、迷走神经和神经内分泌等途径的双向信息交流系统,在肠脑交流中扮演重要的桥梁作用[9]。虽然近年来关于GBA的研究逐渐成为一个新的医学热点,但目前对GBA所涉及的具体机制的论述尚不统一,且对肠道菌群与大脑相互影响的分析也较为分散。本文就近年来基于GBA 途径的肠道菌群与宿主大脑间相互作用的最新研究进展进行综述,旨在为肠道和大脑功能领域的研究以及重要相关疾病的治疗策略提供理论依据。

1 研究GBA的基础与途径
GBA是近年来在生物医学领域上备受关注的一个新兴研究热点,是胃肠道功能与大脑中枢神经系统双向调节的神经—内分泌—免疫网络系统,其中涉及到多个部分神经系统结构的相互协调,包括中枢神经系统、下丘脑—垂体—肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴、肠道内神经系统等,而肠道菌群和大脑之间的相互影响则主要是依
靠此途径实现。
1.1 研究GBA 的基础 随着“菌群—肠—脑轴”这一理论的提出[9],关于肠道菌群的研究也逐步转移到其与宿主大脑相互作用的领域上。目前此类研究的实验方法大多采用无菌(germfree,GF)小鼠作为对照组实验模型进行比较分析,通过粪菌移植技术,观察正常肠道菌群或某种细菌定植肠道后小鼠大脑活动及行为的改变情况[10],或是直接与无特殊病原体(specific pathogen free,SPF)小鼠进行对照实验,观察两种实验动物在不同的外界环境因素刺激下各项生理指标和行为表现的差异[11],亦或是将正常肠道菌群的小鼠与摄入抗生素或益生菌干扰后的小鼠进行对比实验,观察实验干预后小鼠各项生理指标和行为表现的差异[12-13],从而证实肠道菌群与GBA间的紧密联系。
与此同时,实现GBA 功能离不开参与相关途径的由肠道菌群产生或促进产生的物质基础,研究表明不同的大脑发育成熟程度对应不同的肠道菌群组成,后者则对应不同的由其所产生或促进产生的代谢物质,而这些物质在GBA 桥梁上直接或间接地影响大脑的各项生理活动。目前的研究发现主要集中于GBA 发挥功能过程中产生的各种神经递质以及由微生物发酵产生的短链脂肪酸等。由肠上皮细胞分泌的5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)就是一种重要的抑制性神经递质[14],能够作用于大脑的某些信号转导途径,从而影响宿主记忆、情绪、性格和行为的表达。研究发现相较于SPF小鼠,GF小鼠血清5-HT 水平显著降低[15],而肠道中的芽胞菌能够促进结肠中肠嗜铬细胞分泌5-HT[16]。脑源性神经营养因子(brain-derived neurotropic factor,BDNF)与机体的学习、记忆、认知等功能的实现密切相关。在著名的高十字迷宫实验中,Neufeld等[17]证明了成年GF小鼠表现出更少的焦虑行为,并且会更频繁地做冒险性行为,而其行为改变所伴随的生理改变便是成年GF小鼠海马中BDNF表达量的上调,表明BDNF也是GBA
中重要的神经递质,当海马内BDNF增加时,宿主表现出抗焦虑和抗抑郁。除此之外还包括由免疫细胞分泌的细胞激素[18]、肠内神经细胞分泌的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)[19]、肠道细菌产生的γ-氨基丁酸[20]、血液中的细菌脂多糖[21]以及血浆中的色氨酸[22]等都是目前研究证实的肠道菌群与大脑相互作用中重要的神经递质。另一方面,肠道菌群还可以通过其代谢产物短链脂肪酸,实现肠道菌群与大脑间的相互调节,研究表明短链脂肪酸可改变血—脑脊液屏障中细胞的活性,参与肠黏膜屏障和血—脑屏障的形成[18,23],促进肠上皮细胞分泌5-HT[16],增强肠道和中枢神经系统的免疫防御功能[24]。不仅如此,研究还发现短链脂肪酸具有刺激神经组织的特性,能够直接影响到大脑的活动和功能[25],促进神经系统的发育和稳定[26]以及增强肠道上皮细胞之间的紧密联系[27]。
 
1.2 研究GBA的途径 纵观诸多研究报道,实现肠道菌群与大脑双向调节作用的途径大致可分为三种:免疫途径、神经内分泌途径和迷走神经途径。肠道淋巴组织含有的免疫细胞占人体免疫细胞总数的70%~80%,是最大的免疫器官[28],肠道免疫系统能区分共生菌和病原菌,而肠道菌群的变化能够直接影响肠道免疫系统并且做出及时的免疫应答。观察GF小鼠肠道组织发现相关淋巴组织中孤立淋巴滤泡发育不成熟,且分泌IgA和CD8α、β的淋巴细胞数量相较于普通小鼠显著减少[29],表明肠道菌群的组成情况同样与肠道的免疫系统密切相关。神经类疾病患者常常伴随着相关的肠道系统并发症,临床研究发现,重度抑郁症患者体内的促炎细胞因子浓度明显增加,提示着大脑活动的异常改变能影响患者的免疫系统,表明肠道微生物与大脑之间的相互作用与宿主免疫系统密切相关[30]。另一方面,各种肠内分泌细胞构成了人体最大的内分泌器官,并且以内分泌和旁分泌的方式影响大脑中枢神经系统的活动[31]。其中HPA轴是内分泌传递的重要组成部分,其释放的皮质醇对肠道菌群的结构多样性及分布具有调节作用。Gareau等[32]发现皮质酮的含量在经过母婴分离实验后的大鼠体内表达升高,而服用乳酸菌后观察到其皮质酮含量异常的现象逐渐恢复。Ait-Belgnaoui等[33]也做过相似的实验研究,并发现在接受乳酸菌的处理后,束缚应激的大鼠过度的HPA轴活动逐渐恢复。以上研究说明可通过摄入有效适量的益生菌等方法来缓解宿主肠道菌群的紊乱,提高HPA 轴功能发挥的有效性,从而影响GBA。再者,关于GBA涉及迷走神经途径的研究报道发现,肠道内定植感染空肠弯曲杆菌能诱发小鼠的焦虑行为,此结果与迷走神经传入脑区c-Fos表达量的增加有关[34]。也有研究表明动物摄入外源益生菌能够由迷走神经介导而增强肠道感觉神经元的活动,但是切断迷走神经之后,长双歧杆菌之前缓解结肠炎小鼠焦虑状态的效果也随之消失[35],从而证明了迷走神经是GBA功能发挥的重要途径。以上GBA所涉及的三条主要途径并不是相互独立或排斥的,而是彼此存在且相互协调,而肠道菌群则通过以上途径实现与宿主大脑的相互作用。

2 肠道菌群对大脑的影响
此类研究通常是通过直接观察实验对象的行为、性格、认知能力等一系列的现象,来确定肠道菌群对大脑的影响。肠道菌群的改变影响着肠壁内神经丛的兴奋性变化和肠道内分泌物质含量的变化,并通过GBA将变化信号传递至大脑皮层,从而调节大脑中枢神经系统神经递质的合成以及释放。研究表明,自胎儿脱离母体子宫的无菌环境后,环境中的微生物便开始定植于胎儿的肠道内,并且还影响着胎儿大脑的发育[36]。有研究报道,在正常状况下,宿主与肠道菌群之间的相互影响发生于大脑神经发育的一个重要阶段,即生命早期[37]。如果在该阶段发生肠道微生物的紊乱,则会直接通过改变CBA的信号传递交流,从而影响大脑的正常发育,同时增加了后期精神类疾病的易感性[38-39]。BDNF、突触素、突触后密集区蛋白等多种神经营
养因子或蛋白受肠道菌群的调节,影响宿主大脑的发育和可塑性[40-41]。此外,肠道微生物不仅对大脑中枢系统的发育产生必要的影响,还与其功能的发挥紧密相关。在进行GF小鼠与普通小鼠的对照实验时发现,GF小鼠表现出更少的焦虑和抑郁行为,并且其大脑的纹状体含有更高的5-HT[41],而5-HT正是参与大脑焦虑相关的化学神经递质,证实了小鼠肠道菌群的改变能影响大脑的功能活动。在将更具攻击性的(抗焦虑的)NIH Swiss小鼠的粪便移植到更具焦虑性的BALB/c小鼠肠道中的研究实验中,发现BALB/c小鼠表现出更具攻击性[42]。最近的研究还发现对比SPF小鼠,GF小鼠具有较弱的记忆、空间认识和社会认知的能力,以及表现出焦虑行为的减少和运动量的增加[23,32]。小鼠被柠檬酸杆菌感染后,再给予益生菌,感染小鼠表现出更加害怕的行为和记忆能力的增强[43]。以上研究均表明肠道菌群与大脑的认知能力存在着紧密的联系。
 
3 大脑对肠道菌群的影响
大脑作为动物各项生理机能的总指挥中心,不仅控制着动物的学习记忆、认知判断、理解推理等能力,还能够调节一些基础的神经活动。基于GBA是胃肠道与大脑间交流的双向调节系统,大脑也同样可通过此途径影响肠道菌群。2015年的一项研究发现,焦虑状态下的雌性小鼠,其阴道中的乳杆菌数量明显减少,从而证实大脑活动的变化对肠道菌群的改变,而后续实验又发现这种雌性小鼠遗传给后代的肠道内乳杆菌数量也相应减少,表现出新生小鼠具有更容易焦虑的行为,体现了肠道菌群与大脑的相互影响和反馈[37]。此外,有研究发现手术性创伤应激刺激可以改变肠道蠕动性能、肠黏膜的通透性以及某些激素如γ-氨基丁酸、去甲肾上腺素等的合成和释放,从而影响着肠道菌群的结构和其所处的微生态内环境[44-45]。Tannock等发现,在食物、饮水或睡眠缺乏的外界压力刺激下,小鼠肠道菌群的结构组成发生了明显的变化[46]。母婴分离的研究同样也发现新生子代消化道中特别是潜在条件致病菌如大肠埃希菌、肠球菌等的显著变化[47],与此同时还伴随着子代大鼠体内皮质酮及炎症因子TNF-α及IFN-γ含量的升高[48]。进一步的研究发现,母婴分离行为给新生儿造成了一定的精神压力,从而导致
HPA产生过度反应,引起CRH分泌的增加,使肠道菌群的结构和组成发生明显的变化[19]。以上研究结果均表明在对大脑产生一定的压力刺激下,可引起GBA功能的变化,从而直接或通过影响肠道微生态环境间接调整肠道菌群结构,而且这种作用并不是单向的,而是双向反馈调节,GBA的各个组分之间紧密不可分,共同协调作用,从而影响肠道菌群。

4 重要相关疾病的研究发现
4.1 肠易激综合征 肠易激综合征(irritable bowel
 syndrome,IBS)是目前研究最多且最常发生的一种胃肠道功能紊乱性疾病,其临床表现主要为持
续或间歇性腹痛、腹胀、排便异常,但无胃肠道结
构和生化异常的表现。在外界因素刺激下(精神、
饮食、寒冷等因素)可诱发该病症或促使病症的加
重。越来越多的以啮齿动物为实验模型的研究发现
IBS的发生与GBA有着密切的关系,而肠道菌群作
为参与GBA 功能发挥的重要部分在IBS中起到关
键作用[49]。IBS的病因和发病机制至今在医学界还
未有明确的描述,但是根据临床治疗发现,患者常
伴随着抑郁和焦虑等神经症状[13],而益生菌的摄入
则可降低IBS患者焦虑的症状,减少应激反应,改
善情绪行为等[50]。由此推测,IBS的发生可能是肠
道的生理状况的改变与心理因素的压力刺激通过
GBA相互作用的结果。从IBS小鼠粪便中提取总细
菌,然后移植到正常小鼠肠道中可诱发后者出现焦
虑行为,而健康小鼠粪便微生物的移植则不会出现
焦虑行为[41],也有研究发现IBS发生过程中伴随着
神经递质5-HT的分泌异常[51],而在之前的研究论
述中已经证实5-HT是GBA功能中的一种重要的物
质基础,表明IBS发病过程中肠道菌群可通过对
5-HT信号系统的调节影响大脑活动。Rao等[50]的临
床研究也发现在肠道中增加益生菌的浓度可明显减缓
IBS患者的心理压力和焦虑抑郁症状。综上,尽管目
前对IBS的病因和发病机制仍不清晰,但IBS的发生
过程的确与GBA存在着某种密切的关系,IBS伴随
着大脑活动和行为的异常以及肠道菌群结构的改变也
提示着肠道菌群与大脑间的相互作用。
4.2 自闭症谱系障碍 自闭症谱系障碍(autism
spectrum disorder,ASD)又称之为“孤独症”,是
一种严重的神经系统发育障碍性疾病,其病因和发
病机制仍是当今世界医学的未解之谜。临床上发现


ASD患者除了在心理上有障碍外,还伴随着消化系
统、免疫系统、感觉器官等方面的问题,其中患者
表现出胃肠道消化不良的症状提示着GBA 功能的
紊乱。目前的研究表明饮食与ASD 的发病密切相
关[52],而食物是影响肠道菌群最重要的影响因素之
一。在Hsiao等[53]研究中发现ASD 小鼠血清中
4-乙基硫酸苯酯水平显著升高,与此同时,脆弱拟
杆菌在ASD小鼠肠道中定植的数量明显低于正常小
鼠,对ASD小鼠补食脆弱拟杆菌,观察到ASD小
鼠焦虑病症的减缓,从而证明ASD与肠道菌群的相
互作用以及GBA的存在。
4.3 肝性脑病 肝性脑病(hepatic encephalopathy,
HE)又称为“肝性昏迷”,是一种以代谢紊乱
为主的中枢神经系统功能失调综合征,常由肝脏的
严重损伤而引发,主要表现为患者的意识障碍和行
为异常等。肠道菌群产生的氨和内毒素在HE发病
机制中扮演重要角色,而益生菌能调节并维持肠道
微生态平衡,减少病原菌的数量,使肠黏膜酸化,
减少氨的产生和吸收,改变肠道通透性,降低内毒
素含量,在HE的治疗过程中起着重要作用[54],说
明宿主肠道微生物的结构组成可能通过GBA 影响
HE的发病过程。另一方面,肠道菌群失调致使肠
源性血氨的产生和吸收增多是引起慢性HE病症的
重要因素之一[55]。其机制是肠道微生物分解发酵蛋
白质类物质引起肠道产氨量的增加,而氨能顺利通
过血脑屏障进入脑内,使大脑中氨含量显著增加,
损害相关神经递质系统,最终导致中枢神经系统和
代谢紊乱[55]。因此有效地预防或控制该病的发生,
主要措施是调节肠道菌群,目前临床上主要使用抗
生素(如利福昔明)[56],改善肠道微生物的组成,
从而达到预防和控制此病的目的。与此同时,研究
表明使用益生菌也可调节并维持肠道微生态平衡,
减轻血氨产生和吸收,降低对大脑相关神经递质的
损害,从而达到缓解HE症状的目的。以上研究结
果都证实了GBA 在肠道菌群与大脑相互作用中发
挥的重要作用。
4.4 其他精神类疾病 关于涉及到GBA交流的研
究除了上述典型的综合征疾病,还包括诸多精神类
疾病,如帕金森综合征(Parkinson disease,PD)、
阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)、抑郁症
以及由神经性食欲缺乏引起的焦虑综合征等。虽然
目前对PD和AD的发病机制尚不完全明确,但越
来越多的研究发现此类疾病的发生常伴随着患者肠
道菌群的紊乱。Woo等对C57BL/6J小鼠皮下注射
D-半乳糖10周以构建出小鼠认知障碍模型后,又连
续5周灌胃小鼠戊糖植物乳杆菌变种C29,观察发
现,相较于认知障碍小鼠,使用益生菌后的小鼠明
显有记忆功能障碍的改善和脑内BDNF的含量的增
加,此外还发现小鼠衰老和炎症反应均得到相应的
改善,表明通过调节肠道菌群能够直接或间接地预
防和治疗此类中枢神经系统障碍综合征[57]。此外,
HPA轴和5-HT神经系统的异常以及系统中相应神
经递质的改变常作为精神类疾病的病理和物质基
础[58],例如由神经性食欲缺乏引起的焦虑综合征与
血浆中5-HT代谢相关联[22],GF小鼠行为的改变
伴随着小鼠中央杏仁核中NR2B基因表达的下调、
脑源性神经营养因子表达的上调、5-HT1A表达的
下调[17]。而肠道菌群能够合成诸如像5-HT等这样
的神经递质,致使肠道菌群的改变影响上述物质的
改变,使患者行为表现出抑郁和焦虑状态。这说明
了肠道菌群通过GBA 影响了此类大脑中枢神经系
统功能,而大脑活动的异常同样能通过GBA 反馈
到肠道菌群中,体现了两者之间紧密的相互交流。
5 展 望
随着对肠道菌群调控功能研究的不断深入,越
来越多的实验数据和临床观察证实了GBA 交流的
存在,表明肠道菌群和大脑可通过GBA 实现双向
调节作用。由于此类研究实验动物大多采用鼠为对
象,且人类的肠道菌群无论是在种属结构多样性上,
还是在肠道中的定植分布比例上,相较于鼠肠道菌
群都具有显著性差异,故无论是体外还是体内的动
物实验都具有一定的局限性,此外,实验条件、思
路以及方法技术上的不成熟也是影响目前GBA 研
究程度不深的原因之一。但随着在该领域研究的日
益深入,往后还可以利用微生物组学、蛋白质组学、
代谢组学等科学研究手段对相关胃肠道与精神类疾
病的发病机制以及疾病的预防和控制进行更多的科
学探索和数据整合,而上述的局限和不足也都将得
到根本的解决。关于肠道菌群与神经行为类疾病的
研究揭示了肠道微生物与自闭症、应激、焦虑、抑
郁等神经类疾病密切相关,而相关抗生素和微生态
制剂的使用可在一定程度上通过调节肠道菌群的稳态
预防或控制诸如此类疾病的发生,说明“菌群—肠—
脑轴”的基本理论思想将在今后此类疾病的治疗策略
上提供有效的新思路。但由于肠道菌群本身组成成分
的复杂性以及所处肠道内环境的不稳定性,使其在
GBA信息交流中与大脑间相互作用的具体机制尚未
完全明确。为此,下一步应加强GBA交流网络中所
涉及到的神经内分泌、免疫和微生物代谢等途径的分
子机制研究,并结合测序手段进一步挖掘信号途径中
的相关关键因子,为肠道和大脑功能领域的研究以及
重要相关疾病的治疗策略提供理论依据。
参考文献
[1] de Vos WM,de Vos EA.Role of the intestinal microbiome in
health and disease:From correlation to causation[J].Nutr
Rev,2012,70(S1):S45-S56.
[2] Qin J,Li R,Raes J,et al.A human gut microbial gene catalogue
 established by metagenomic sequencing[J].Nature,
2010,464(7285):59-65.

[3] Lozupone CA,Stombaugh JI,Gordon JI,et al.Diversity,stability
 and resilience of the human gut microbiota[J].Nature,
2012,489(7415):220-230.
[4] Zhu B,Wang X,Li L.Human gut microbiome:The second
genome of human body[J].Protein Cell,2010,1(8):
718-725.
[5] Kim HJ,Huh D,Hamilton G,et al.Human gut-on-a-chip inhabited
 by microbial flora that experiences intestinal peristalsislike
 motions and flow [J].Lab Chip,2012,12(12):
2165-2174.
[6] Kamada N,Núez G.Regulation of the immune system by the
resident intestinal bacteria[J].Gastroenterology,2014,146
(6):1477-1488.
[7] SHEN Zhe,MA Liang,ZHANG Wenhua.Effects of microecological
 agents on intestinal flora and blood ammonia of patients
 with hepatic encephalopathy[J].Chin J Nosocomiol,
2014,24(10):2502-2505.(in Chinese)
沈哲,马良,章文华.微生态制剂对肝性脑病患者肠道菌群及
血氨的影响[J].中华医院感染学杂志,2014,24(10):
2505-2507.
[8] Bercik P.The microbiota-gut-brain axis:Learning from intestinal
 bacteria?[J].Gut,2011,60(3):288.
[9] Grenham S,Clarke G,Cryan JF,et al.Brain-gut-microbe communication
 in health and disease[J].Front Physiol,2011(2):94.
[10] Luczynski P,McVey Neufeld KA,Oriach CS,et al.Growing
up in a bubble:Using germ-free animals to assess the influence
of the gut microbiota on brain and behavior[J].Int J Neuropsychopharmacol,
2016,19(8):pii:pyw020.
[11] Crumeyrolle-Arias M,Jaglin M,Bruneau A,et al.Absence of
the gut microbiota enhances anxiety-like behavior and neuroendocrine
 response to acute stress in rats[J].Psychoneuroendocrinology,
2014(42):207-217.
[12] Desbonnet L,Clarke G,Traplin A,et al.Gut microbiota depletion
 from early adolescence in mice:Implications for brain
and behaviour[J].Brain Behav Immun,2015(48):165-173.
[13] Liang S,Wang T,Hu X,et al.Administration of Lactobacillus
 helveticus NS8improves behavioral,cognitive,and biochemical
 aberrations caused by chronic restraint stress[J].
Neuroscience,2015(310):561-577.
[14] Wang F,Knutson K,Alcaino C,et al.Mechanosensitive ion
channel Piezo2is important for enterochromaffin cell response
to mechanical forces[J].J Physiol,2017,595(1):79-91.
[15] Sjgren K,Engdahl C,Henning P,et al.The gut microbiota
regulates bone mass in mice[J].J Bone Miner Res,2012,27
(6):1357-1367.
[16] Yano JM,Yu K,Donaldson GP,et al.Indigenous bacteria from
the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis[J].Cell,
2015,161(2):264-276.
[17] Neufeld KM,Kang N,Bienenstock J,et al.Reduced anxietylike
 behavior and central neurochemical change in germ-free
mice[J].Neurogastroenterol Motil,2011,23(3):255-264.
[18] Braniste V,Alasmakh M,Kowal C,et al.The gut microbiota
influences blood-brain barrier permeability in mice[J].Sci
Transl Med,2014,6(263):263ra158.
[19] Vanuytsel T,van Wanrooy S,Vanheel H,et al.Psychological
stress and corticotropin-releasing hormone increase intestinal
permeability in humans by a mast cell-dependent mechanism
[J].Gut,2014,63(8):1293-1299.
[20] Barrett E,Ross RP,O′Toole PW,et al.Gamma-aminobutyric
acid production by culturable bacteria from the human intestine
[J].J Appl Microbiol,2012,113(2):411-417.
[21] Emanuele E,Orsi P,Boso M,et al.Low-grade endotoxemia
in patients with severe autism[J].Neurosci Lett,2010,471
(3):162-165.
[22] Gauthier C,Hassler C,Mattar L,et al.Symptoms of depression
 and anxiety in anorexia nervosa:Links with plasma tryptophan
 and serotonin metabolism[J].Psychoneuroendocrinology,
2014(39):170-178.
[23] Desbonnet L,Clarke G,Shanahan F,et al.Microbiota is essential
 for social development in the mouse[J].Mol Psychiatry,
2014,19(2):146-148.
[24] Erny D,Hraběde Angelis AL,Jaitin D,et al.Host microbiota
 constantly control maturation and function of microglia in
the CNS[J].Nat Neurosci,2015,18(7):965-977.
[25] MacFabe DF,Cain NE,Boon F,et al.Effects of the enteric
bacterial metabolic product propionic acid on object-directed behavior,
social behavior,cognition,and neuroinflammation in
adolescent rats:Relevance to autism spectrum disorder[J].
Behav Brain Res,2011,217(1):47-54.
[26] Stilling RM,Dinan TG,Cryan JF.Microbial genes,brain and
behaviour-epigenetic regulation of the gut-brain axis[J].
Genes,Brain and Behavior,2014,13(1):69-86.
[27] Aitbelgnaoui A,Colom A,Braniste V,et al.Probiotic gut effect
prevents the chronic psychological stress-induced brain activity abnormality
 in mice[J].Neurogastroenterol Motil,2014,26(4):
510-520.
[28] Round JL,Mazmanian SK.The gut microbiota shapes intestinal
 immune responses during health and disease[J].Nat Rev
Immunol,2009,9(5):313-323.
[29] Kamada N,Seo SU,Chen GY,et al.Role of the gut microbiota
 in immunity and inflammatory disease[J].Nat Rev Immunol,
2013,13(5):321-335.
[30] O′Brien SM,Scott LV,Dinan TG.Cytokines:Abnormalities
in major depression and implications for pharmacological treatment
[J].Hum Psychopharmacol,2004,19(6):397-403.
[31] Ahlman H,Nilsson O.The gut as the largest endocrine organ
in the body[J].Ann Oncol,2001,12(S2):S63-S68.
[32] Gareau MG,Jury J,Macqueen G,et al.Probiotic treatment of
rat pups normalises corticosterone release and ameliorates colonic
 dysfunction induced by maternal separation[J].Gut,
2007,56(11):1522-1528.
[33] Ait-Belgnaoui A,Durand H,Cartier C,et al.Prevention of gut
leakiness by aprobiotic treatment leads to attenuated HPA response
to an acute psychological stress in rats[J].Psychoneuroendocrinology,
2012,37(11):1885-1895.
[34] Goehler LE,Park SM,Opitz N,et al.Campylobacter jejuni
infection increases anxiety-like behavior in the holeboard:Possible
 anatomical substrates for viscerosensory modulation of exploratory
 behavior[J].Brain Behav Immun,2008,22(3):
354-366.
[35] Bercik P,Park AJ,Sinclair D,et al.The anxiolytic effect of
Bifidobacterium longum NCC3001involves vagal pathways for
gut-brain communication[J].Neurogastroenterol Motil,2011,
23(12):1132-1139.
[36] Carabotti M,Scirocco A,Maselli MA,et al.The gut-brain axis:
Interactions between enteric microbiota,central and enteric nervous
systems[J].Ann Gastroenterol,2015,28(2):203-209.
[37] Jaˇsarevic′E,Howerton CL,Howard CD,et al.Alterations in
the vaginal microbiome by maternal stress are associated with
metabolic reprogramming of the offspring gut and brain[J].
Endocrinology,2015,156(9):3265-3276.
[38] Rapoport JL,Giedd JN,Gogtay N,et al.Neurodevelopmentalmodel of schizophrenia:Update 2012[J].Mol Psychiatry,
2012,17(12):1228-1238.
[39] Ben-Ari Y.Neuropaediatric and neuroarchaeology:Understanding
development to correct brain disorders[J].Acta Paediatr,2013,
102(4):331-334.
[40] Douglas-Escobar M,Elliott E,Neu J.Effect of intestinal microbial
 ecology on the developing brain[J].JAMA Pediatr,
2013,167(4):374-379.
[41] Diaz Heijtz R,Wang S,Anuar F,et al.Normal gut microbiota
 modulates brain development and behavior[J].Proc Natl
Acad Sci U S A,2011,108(7):3047-3052.
[42] Bercik P,Denou E,Collins J,et al.The intestinal microbiota
affect central levels of brain-derived neurotropic factor and behavior
 in mice[J].Gastroenterology,2011,141(2):599-609.
[43] Bravo JA,Forsythe P,Chew MV,et al.Ingestion of Lactobacillus
 strain regulates emotional behavior and central GABA receptor
 expression in a mouse via the vagus nerve[J].Proc Natl
Acad Sci U S A,2011,108(38):16050-16055.
[44] Saulnier DM,Ringel Y,Heyman MB,et al.The intestinal microbiome,
probiotics and prebiotics in neurogastroenterology
[J].Gut Microbes,2013,4(1):17-27.
[45] Collins SM,Bercik P.The relationship between intestinal microbiota
 and the central nervous system in normal gastrointestinal
 function and disease[J].Gastroenterology,2009,136(6):
2003-2014.
[46] Tannock GW,Savage DC.Influences of dietary and environmental
 stress on microbial populations in the murine gastrointestinal
 tract[J].Infect Immun,1974,9(3):591-598.
[47] Cong X,Henderson WA,Graf J,et al.Early life experience
and gut Microbiome:The brain-gut-microbiota signaling system
[J].Adv Neonatal Care,2015,15(5):314-323.
[48] O′Mahony SM,Marchesi JR,Scully P,et al.Early life stress
alters behavior,immunity,and microbiota in rats:Implications
for irritable bowel syndrome and psychiatric illnesses[J].Biol
Psychiatry,2009,65(3):263-267.
[49] De Palma G,Collins SM,Bercik P.The microbiota-gut-brain
axis in functional gastrointestinal disorders[J].Gut Microbes,
2014,5(3):419-429.
[50] Rao AV,Bested AC,Beaulne TM,et al.A randomized,doubleblind,
placebo-controlled pilot study of a probiotic in emotional
symptoms of chronic fatigue syndrome[J].Gut Pathog,2009,1
(1):6.
[51] Houghton LA,Atkinson W,Lockhart C,et al.Sigmoid-colonic
 motility in health and irritable bowel syndrome:A role
for 5-hydroxytryptamine[J].Neurogastroenterol Motil,2007,
19(9):724-731.
[52] Rosenfeld CS.Microbiome disturbances and autism spectrum
disorders[J].Drug Metab Dispos,2015,43(10):1557-1571.
[53] Hsiao E,Mcbride SW,Hsien S,et al.Microbiota modulate behavioral
 and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental
 disorders[J].Cell,2013,155(7):1451-1463.
[54] Sharma BC,Singh J.Probiotics in management of hepatic encephalopathy
[J].Metab Brain Dis,2016,31(6):1295-1301.
[55] Yao C,Tang N,Xie G,et al.Management of hepatic encephalopathy
 by traditional chinese medicine[J].Evid Based Complement
 Alternat Med,2012:835686.
[56] Bajaj JS.Review article:Potential mechanisms of action of rifaximin
 in the management of hepatic encephalopathy and other
complications of cirrhosis[J].Aliment Pharmacol Ther,2016,
43(Suppl 1):S11-S26.
[57] Woo JY,Gu W,Kim KA,et al.Lactobacillus pentosus var.
plantarum C29ameliorates memory impairment and inflammaging
 in a D-galactose-induced accelerated aging mouse model[J].
Anaerobe,2014(27):22-26.
[58] Licinio J,Mastronardi C,Wong ML.Pharmacogenomics of neuroimmune
 interactions in human psychiatric disorders[J].Exp Physiol,
2007,92(5):807-811.
 收稿日期:2016-11-30 修回日期:2017-06-18 本文编辑:
櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙櫙
孙立雯
(上接第1096页)
[85] Benson DM.Improved enumeration of Trichoderma spp.on
dilution plates of selective media containing a nonionic surfactant
[J].Can J Microbiol,1984,30(9):1193-1195.
[86] Madelin TM.The effect of a surfactant in media for the enumeration,
growth and identification of airborne fungi[J].J
Appl Bacteriol,1987,63(1):47-52.
[87] Steiner GW,Watson RD.Use of surfactants in the soil dilution
 and plate count method[J].Phytopathology,1965,55
(7):728-730.
[88] Steiner GW,Watson RD.The effect of surfactants on growth
of fungi[J].Phytopathology,1965,55(9):1009-1012.
[89] Abildgren MP,Lund F,Thrane U,et al.Czapek‐Dox agar
containing iprodione and dicloran as a selective medium for the
isolation of Fusariumspecies[J].Lett Appl Microbiol,1987,
5(4):83-86.
[90] Henson OE.Dichloran as an inhibitor of mold spreading in fungal
 plating media:Effects on colony diameter and enumeration
[J].Appl Environ Microb,1981,42(4):656-660.
[91] Hocking AD,Pitt JI.Dichloran-glycerol medium for enumeration
 of xerophilic fungi from low-moisture foods[J].Appl Environ
 Microb,1980,39(3):488-492.
[92] Durbin RD.Techniques for the observation and isolation of soil
microorganisms[J].Bot Rev,1961,27(4):522-560.
[93] Bragulat MR,Abarca ML,Bruguera MT,et al.Dyes as fungal
 inhibitors:Effect on colony diameter[J].Appl Environ
Microb,1991,57(9):2777-2780.
[94] Jarvis B.Comparison of an improved rose bengal-chlortetracycline
 agar with other media for the selective isolation and enumeration
 of moulds and yeasts in foods[J].J Appl Bacteriol,
1973,36(4):723–727.
[95] Magan N,Lacey J.The effects of two ammonium propionate
formulations on growth in vitro of Aspergillus species isolated
from hay[J].J Appl Bacteriol,1986,60(3):221-225.
[96] Druzhinina IS,Kopchinskiy AG,Kubicek CP.The first 100
Trichodermaspecies characterized by molecular data[J].Mycoscience,
2006,47(2):55-64.
[97] LI Guangji,CHEN Jie,LIU Tong,et al.Trichoderma koningiopsis:
A new Chinese record of the genus Trichoderma[J].
Microbiol China,2010,37(11):1663-1665.(in Chinese)
李广记,陈捷,刘铜,等.木霉属中国新纪录种Trichoderma koningiopsis
记述[J].微生物学通报,2010,37(11):1663-1665.
[98] ZHANG Guangzhi,YANG Hetong,ZHANG Xinjian,et al.
A checklist of known species of Trichoderma[J].Mycosystema,
2014,33(6):1210-1230.(in Chinese)
张广志,杨合同,张新建,等.木霉现有种类名录[J].菌物学
报,2014,33(6):1210-1230.
[99] Zhu ZX,Zhuang WY.Two new species of Trichoderma (Hypocreaceae)
from China[J].Mycosystema,2014,33(6):1168-1174.
 收稿日期:2016-11-23 修回日期:2016-12-30 本文编辑:孙立雯

0
首页
电话
短信
联系